家族性澱粉樣多發性神經病變 (Familial Amyloidotic Polyneuropathy )

病因學：

　　家族性澱粉樣多發性神經病變(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP)，在1952年由葡萄牙醫師Andrade所發現，為一種罕見的體染色體顯性遺傳疾病，因為某些蛋白的基因突變，導致其結構出現變化，使得這些蛋白質形成類澱粉纖維在細胞外沈積而致病。相關的致病蛋白有：Transthyretin (TTR)、Apolipoprotein A-I和Gelsolin等，其中以TTR最為常見。以下針對TTR 類澱粉沉積症做一整理，內容取材自Genetics Home Reference: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/transthyretin-amyloidosis

TTR又稱prealbumin，是一種運輸蛋白，在血清中會形成四聚體(tetrameric protein)，與甲狀腺素和視黃醇 (retinol, 也就是維生素A的運輸有關，此一蛋白主要在肝臟生成，少部分形成於腦部的脈絡叢(choroid plexus)或眼底的感光組織(如視網膜)。當TTR基因產生突變時，其蛋白質的結構會產生改變，導致四聚體的結構較不穩定而分解為單體，這種單體會沈積在周邊神經系統(如神經節、神經叢、感覺及運動神經、自律神經等)而導致不同的症狀與病變，中樞神經系統(腦與脊髓也會堆積) 。其它受影響的臟器包抬心臟、腸胃、血管等，發病年齡分佈從20歲到70歲，發病年齡會根據不同地區與突變而有所差異。

盛行率：

　　關於盛行率的部份，目前尚未有確切的統計，依不同的疾病類型與種族，疾病的盛行率也有所不同。在葡萄牙北部TTR類澱粉沉積症(TTR amyloidosis)的發生率為1/538，但是在歐洲裔的美國人中，其發生率則為1/100,000；心臟型的TTR 類澱粉沉積症在非洲裔人較常見，據統計非裔美國人的發生率約為3-3.9%，在西非的某些區域其發生率為5%。

遺傳模式：

　　此疾病為體染色體顯性遺傳， 大部份遺傳自父親或母親，少部分為自己基因突變。TTR位於第18號染色體上的18q12.1位置，目前已在TTR基因上找到超過100個相關的突變點位與缺損(deletion)，其中以Val30Met(V30M)為最常見的突變(第30個氨基酸由原本的纈氨酸突變為甲硫胺酸)，且分佈於不同種族間；而國內目前病患TTR基因突變型態多為Ala97Ser (A97S)，而非V30M型。A97S的發病年紀通常比V30M來得晚，一般來說約五六十歲。

臨床表徵：

　　TTR類澱粉沉積症依類澱粉侵犯的位置而出現不同的症狀，有些人以周邊神經為主，有些人以心臟為主，但合併出現也很常見。

　　當侵犯周邊神經時，通常是從下肢末端的感覺神經開始出現異常，其溫度及痛覺會較不靈敏，震動和姿勢感覺異則較後出現，之後運動神經也會跟著產生病變，產生肢體無力及萎縮。以A97S型而言，從發病到喪失行走能力約三到八年。自律神經的症狀包含如腹瀉、陽萎、便秘、排尿方面的問題和姿勢性低血壓，眼睛也容易發生如玻璃體混濁、乾眼症、青光眼等病變。有些患者最早出現的症狀為腕隧道症候群(手和手指產生刺麻和無力感) ，經過數年後再產生下肢的神經病變。心臟病變會表現出心室肥厚及心律不整，嚴重時會有心衰竭或致命性的傳導障礙。

　　少數病人會出現軟腦膜型TTR類澱粉沉積症，逐漸增加沉積物可能會造成中風或腦部出血、水腦、運動性共濟失調、肌肉僵硬或無力、痙攣、失智症等。

診斷：

　　在診斷上，對於較晚發病的多發性神經病變如果查不到什麼原因時，就要把這個疾病考慮進去，特別家族中有神經病變及心臟疾病的病史時。心臟超音波是一個簡單的工具，可檢查是否有心肌病變，當有類澱粉沉積時，心肌中會出現高亮點的變化。要証明組織中有有類澱粉沉積時，可以藉組織切片以剛果紅(Congo red)染色，觀察有無類澱粉的沉積，也可以利用免疫組織化學法(immunocytochemical study)來進一步確認。切片的位置可選擇嘴唇的唾液腺、腹部脂肪墊、直腸、腓腸神經、心臟等。基因檢查則用來確診，TTR基因有4個外顯子(exon)，致病相關的基因分布在外顯子(exon)2,3和4上，基因序列分析可以檢測出近99%的致病基因。 在臺灣某些醫學中心可提供基因檢驗，當懷疑這個病哷，甚至可把TTR基因檢查當做第一線的檢查。

治療：

　　對於腕隧道症候群，可利用腕隧道減壓手術(carpal tunnel release surgery)來治療；玻璃體切除術(Vitrectomy)可治療玻璃體相關的病變；心臟節律器可以治療房室傳導阻滯(atrioventricular block，AVB)和病竇症候群(sick sinus syndrome)。

由於TTR大部分是經由肝臟而生成，所以對於神經方面的病變，肝臟移植是目前唯一較有效的治療方式。患者如有以下條件，通常會被建議進行肝臟移植治療：1.小於50歲；2.受疾病侵犯的時間小於5年；3.多發性的神經病變只侷限於下肢或自律神經系統；4.沒有嚴重的心臟或腎臟病變。

    目前針對TTR突變，有一機轉為四聚體的穩定劑，市面上有Vyndaqel® (tafamidis)藥物用以減緩疾病進展。但國內健保只給付V30M型，台灣因病患TTR基因突變型態多為A97S，而無法受惠。另有一種藥diflunisal也可延緩病情，但仿單上無此適應症。新的藥物則以抑制RNA的方式來減少TTR的產生，其上巿值得期待。

預後：

　　對於TTR類澱粉沉積症患者的預後，會依據不同的器官受損而有所不同，像大腸機能障礙會產生嚴重的腹瀉導致體重流失；因鬱血性心臟衰竭而使肺部水腫，最後導致呼吸困難；心臟傳導障礙會導致猝死；少部分患者會發展為腎臟衰竭，需要以腎臟透析治療。從患者出現症狀開始算起，其存活期間可能為5年、10年或15年，甚至有患者可以再存活20年。

參考資料：

1. Transthyretin-associated neuropathic amyloidosis. Pathogenesis and treatment. Neurology. 2001 Feb 27;56(4):431-5. Review.
2. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Neurol. 2005 Jul;62(7):1057-62. Review.
3. Genetic home reference-http://ghr.nlm.nih.gov/condition=transthyretinamyloidosis
4. GeneReviews-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194

其他有關此項疾病之介紹請見「罕見遺傳疾病一點通」網頁