中樞神經系統的自體免疫性疾病中，針對水通道的攻擊是近年來一個新的研究方向。視神經脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO）是一種破壞力強的疾病，好發於非白種人。 其特點是視神經炎和橫斷性脊髓炎的反覆發作，嚴重的話會導致失明和截癱。 NMO在之前經常被誤診為多發性硬化症。 NMO是第一個已鑑定出特定抗原的類多發性硬化疾病，其攻擊的目標是在星形細胞上的水通道蛋白4（Aquaporin 4, AQP4）。 AQP4特異性自體抗體（NMO / AQP4-IgG）是經過臨床驗證的血清生物標誌物，可用來區分復發性NMO和多發性硬化症的。 將NMO與多發性硬化症區分出來是很垂要的，因為治療的選擇也不相同。
傳統觀點-德維克氏病 (Devic disease)
1894年，德維克（Devic）報告了一例致命的視神經炎和脊髓炎合併症，並對16個類似案例進行了文獻回顧。 Devic描述的綜合症是一種單次發作的疾病，其特徵是同時發生雙側視神經炎和橫斷性脊髓炎，但不影響大腦。在接下來的100年中，許多學者報告了單一病例或一系列病例，患者表現或多或少有些不同。後來發現患者可能有1）單側的而不是雙側視神經炎，以及2）視神經炎和脊髓炎發作之間的間隔為數周至數年而不是同時發作。隨後也觀察到80％的NMO是一種反覆發作的病程。剛開始研究者提出的NMO的診斷標準強調了臨床症狀局限於視神經和脊髓而腦部MRI 正常。脊髓的MRI出現較長而廣泛的T2訊號變化是NMO的特徵，通常超過3個脊椎骨的長度，這點可與多發性硬化症做為區別，因為多發性硬化症脊髓病變通常較不對稱且較短。
在這段時間裡，大多數人認為NMO或Devic氏病是多發性硬化的一種亞型。
新觀點-NMO與水通道自體免疫
2004年，Lennon及其同事發現了一種出現於NMO的新型生物標誌物。這種生物標誌物是一種自體抗體，被命名為“ NMO-IgG” 。NMO-IgG在NMO病人的敏感度為73％，特異性為91％。NMO-IgG所攻擊的抗原為水通道蛋白-4(Aquaporin 4, AQP4)。AQP-4是中樞神經系統中最豐富的水通道。從那時起，臨床，病理，放射學和血清學的觀察進一步清楚地區分了NMO相關疾病與多發性硬化症。如今的NMO已不一定局限於視神經和脊髓，並且也不限於單次同時發生雙側視神經炎和橫斷性脊髓炎。NMO-IgG在復發型有超過 80％會出現，而單次型則只有小於13％會出現。
流行病學和遺傳學 NMO與多發性硬化症的區別如下（表1）。
| 多發性硬化症 | 視神經脊髓炎 | |
| 定義 | 中樞神經系統症狀和體徵來自於白質的病變。臨床或MRI出現有時間及位置上多發性的依據。 沒有別的疾病可更好的解釋病情。 | 橫斷性脊髓炎和視神經炎。 至少以下兩項：腦MRI不像多發性硬化症；脊髓病變延伸超過三個或更多的椎骨長度；NMO-IgG呈血清反應陽性。 |
| 臨床發作和病程 | 85％復發緩解型 15％首發漸進型 不是單次的 | 80-90％復發 10-20％單次 |
| 中位發病年齡（歲） | 29 | 39 |
| 性別（女：男） | 2：1 | 9：1 |
| 繼發漸進病程 | 常見 | 極少 |
| 腦部MRI | 腦室周圍白質病變 | 通常正常或非特異性白質病變；10％獨特的下丘腦，胼胝体，腦室周圍或腦幹病變 |
| 脊髓 MRI | 脊髓短段周圍性病變 | 縱向廣泛（≥3個椎段長度） 中央病變 |
| 腦脊液白血球數 | 輕度細胞增多 單核細胞多 | 偶見白血球數目多；較多多核細胞及單核細胞 |
| 腦脊液寡株帶 | 85％ | 15-30％ |
復發性NMO女性的佔比是男性的九倍。 中位發病年齡是39，大約比多發性硬化症患者晚10歲。 NMO也發生在非常年輕和非常年老的患者中。 在北美與多發性硬化症人群相比，非高加索族裔（非洲，西班牙裔，亞洲，美洲印第安人）的比例明顯較高。 在日本，NMO之前被稱為“視神經-脊髓型多發性硬化症”（OSMS），佔所有“多發性硬化”病例的20-30％。
報告的家族病例主要出現於兄弟姐妹中（主要是姐妹）。家族病例佔至少3％的NMO。NMO中的遺傳易感性是複雜的。最近的一項研究報告指出HLA-DRB1 * 1501在NMO（odds ratio 0.57）的角色並不如在多發性硬化症那麼重要（OR 3.93）。
臨床特徵，病程和預後
NMO以視神經炎（單發>雙側）或縱向廣泛性橫斷性脊髓炎的反復發作為特徵，這兩者可能同時發生或分開發生。病程可以是單一次的或復發的。約60％患者發病後第一年內將復發，3年內將有90％會復發。
NMO發作（視神經炎和縱向廣泛性橫斷性脊髓炎）通常在數天內出現症狀，然後在數周至數月內逐漸改善。與多發性硬化症不同的是發作後的恢復通常不完整且患者出現與發作相關的殘疾。未經治療的NMO的預後明顯差於多發性硬化症。 NMO患者中有不少病人的一隻或兩隻眼睛失明或出現截癱而需要輪椅。預後不良與頻繁的發作有關，但較少有漸進式的病程。多發性硬化症的殘疾則通常出現於疾病進入次發漸進期。死亡最常發生於高頸髓/低延髓處病變引起的神經源性呼吸衰竭。NMO若能早期診斷，並立即使用免疫抑製劑或將抗體移除，對病人預後較有利。如果放任它不治療預後就很差了。
NMO AQP4-IgG
這是炎症性中樞神經系統脫髓鞘疾病的第一個生物標誌物。
NMO（AQP4）-IgG有選擇地結合到中樞神經系統微血管外壁、軟腦脊膜的表面。
NMO-IgG用於鑑別NMO及多發性硬化症的重要性也已被學界認可。NMO-IgG也被包含在2006年修訂的診斷標準中。NMO-IgG免疫反應可出現在腎臟遠端收集小管和胃粘膜上皮細胞，隨後的實驗證實水通道蛋白AQP4是NMO-IgG的靶標。
AQP4-NMO中的免疫靶標
AQP4廣泛分佈在多個器官系統中，是中樞神經系統中最豐富的水通道。
AQP4是一種同四聚體蛋白，由dystroglycan蛋白複合物錨定在星形膠質細胞的質的細胞膜上。AQP4集中在星形膠質細胞伸出來與微血管接觸的足突上，也有圍繞著突觸和Ranvier結點。在軟腦脊膜下，腦室膜下，下丘腦也高度表現。
AQP4蛋白表現有兩種不同的長度，是由兩個不同的翻譯起始蛋氨酸methionines, M23和M1所造成的。 AQP4在細胞膜上以多個四聚體的結構組裝在一起。
針對不同的抗原的NMO-IgG對於了解NMO發病機理可能很重要。
AQP4與大腦與血管之間介面的發育、功能和完整性有關係。AQP4與大腦和腦脊液之間水分的進出有關。 它可調節水分子的移動，進而控制細胞外的環境。它與外傷，水中毒，局部缺血，感染和腫瘤的水腫有關。
NMO AQP4-IgG的免疫偵測法
最常用的是ELISA法及細胞的免疫螢光測定。後者的靈敏度稍高。
NMO-IgG的預後價值
NMO-IgG除了用作診斷工具外，也具有預後價值。單發的縱向廣泛性橫斷性脊髓炎患者超過40％可驗到NMO-IgG。血清陽性的縱向廣泛性橫貫性脊髓炎患者中，
較容易有脊髓炎或視神經炎的復發。NMO-IgG陽性的單純性視神經炎患者，復發視神經炎或縱向廣泛性橫貫性脊髓炎的比例較高。
NMO-IgG與疾病嚴重程度
NMO / AQP4-IgG血清量與疾病嚴重程度在不同的觀察中有不同的結果。一些觀察指出血清中濃度與疾病嚴重程度並不相關，也有一些觀察指出失明患者的NMO / AQP4-IgG比沒有失明的患者更高，並發現濃度高此較會出現廣泛或大型的大腦病變。有報告提到脊髓MRI病變的長度與峰值時NMO / AQP4-IgG濃度呈正相關。不過高濃度的抗體並不一定就與發作次數相關。對NMO病人而言，發作的次數與發作時的嚴重度都是影響病情的因素。對大量患者進行研究將有助於確定NMO-IgG濃度或其功能檢查比較能預測疾病的嚴重程度。
病理與發病機制
神經影像學
脊髓病變
在NMO中，脊髓MRI成像的最典型的發現是至少3個椎骨節段的縱向廣泛T2加權（T2W）信號異常。脊髓炎患者若出現這樣的變化就要懷疑是NMO。在脊髓炎急性發作期間，脊髓病變可能會有顯影劑增強，但是增強可能是片狀的，並且比T2W信號異常更短。
當然偶爾可看到較短的脊髓病變。MRI的檢查時機很重要，太早或太晚進行有時候不能反應出急性發炎時的樣貌。
復發性多發性硬化症的兒童中有14％的人會出現縱向廣泛脊髓病變，因此，縱向廣泛脊髓病變不能排除兒童多發性硬化症的診斷。也就是說在成人出現這種廣泛脊髓病變絕大部分是NMO，但在兒童則可能是NMO或是多發性硬化症。
首次縱向廣泛脊髓病變的患者如果NMO-IgG的血清陽性，就可預測之後可能會有縱向廣泛脊髓炎的復發或視神經炎的復發。
NMO-IgG呈血清陽性的單次或反覆脊髓炎患者就算尚未出現視神經炎，也可視為是泛NMO疾病 (NMO spectrum disorder, NMOSD) 或稱之為“ aquaporin-4體自體免疫疾病” 。 NMOSD 包含的臨床症狀較廣，也更適合來代表這一群疾病。
NMOSD 的腦病變
雖然早期定義NMO大腦沒有病變，但是後來發現臨床上的NMO及NMO IgG 陽性的個案其實有高此例的腦部MRI異常。多數是非特異性的變化，但也有一些特徽，例如丘腦或下丘腦病變、大片的腦白質病變、以及出現在腦室旁富含水通道蛋白4的區域。
有些患者會出現嚴重的打嗝和噁心，MRI可發現延髓的環腦室周圍，最後區(area postrema) 及孤束核 (nucleus tractus solitarius) 處有病變。一篇論文報導，水通道蛋白4抗體陽性患者中有12％的患者以頑固性嘔吐為起始症狀，其中75％的患者會去看腸胃科醫生。在一項由梅約診所（Mayo Clinic）評估的88名連續NMO-IgG血清反應陽性兒童的系統研究中，有26個（45％）患有發作性腦部症狀（腦病，眼球運動異常，共濟失調，癲癇發作，頑固性嘔吐）。 38例（68％）出現腦部MRI異常，包括（1）臨床上無症狀的腦室周圍病變 （2）下丘腦，丘腦和間腦病變（3）長梭形或觸手狀的白質信號變化從側腦室延伸腦室進入大腦（不同於多發性硬化症的短而局限於胼胝髓周圍的“道森氏手指”）； （4）大片的白質異常，或從側腦室延伸出來的病變（5）腦幹和小腦圍著輸水管和第四腦室的病變。某些兒童的臨床和影像學特徵與急性瀰漫性腦脊髓炎（ADEM）相似。
腦脊液
在急性縱向廣泛橫斷性脊髓炎的病人腦脊液檢查可能會發現明顯的血球增加（通常以多核細胞為主，範圍在50-1000 X106白血球/升）。多發性硬化症很少會超過50 X106白血球/ L。高達90％的多發性硬化症患者會出現寡株帶蛋白。相反地，它們在NMO中並不常見（約25％）。
腦脊液中的NMO-IgG測試
在血清中檢不出NMO-IgG而只在腦脊液中檢出NMO-IgG的個案很少，但仍有零星報告。如果血清檢測呈陰性並且懷疑NMO，可考慮對CSF進行NMO-IgG檢測。
細胞因子和趨化因子
腦脊髓液中干擾素-γ，誘導型蛋白10（IP-10），胸腺和激活調節趨化因子（TARC），白介素（IL）-1b，IL-1受體拮抗劑，IL-6，IL-8，IL-13和粒細胞刺激因子-10據報導有所增加。IL-10 和 interferon-gammainducible protein-10在 多發性硬化症和NMO都升高。血清分析中，IL-6只在NMO組明顯升高。腦脊髓液中 IL-6水平與膠質纖維酸性蛋白（GFAP）升高有相關。這些結果強調了NMO患者腦脊液細胞因子和趨化因子與多發性硬化症的差異，也支持了NMO在免疫病理學上不同於多發性硬化症。IL-6途徑己是NMO的治療靶標。
NMO與其他自體免疫性疾病和癌症
患有NMO的患者通常會同時存在非器官特異性自體抗體和多系統自體免疫性疾病。一報告指出78位患者中，非器官特異性檢測自體抗體的頻率如下：抗核抗體，53％；抗雙鏈DNA，11.5％；可提取核抗原(extractable nuclear antigen)的抗體，佔17％（SSA [8％]，SSB [4％] U1-RNP [1％]，Scl-70 [1％]，Jo[1％]）；類風濕因子3％。儘管這些患者中絕大多數不符合特定結締組織疾病（例如全身性紅斑性狼瘡或乾燥綜合徵)，但並存自身免疫性疾病的頻率仍是增加的。在梅約診所研究中153例NMOSD患者中有5例符合Sjogren綜合症或全身性紅班性狼瘡。 2例患有類風濕關節炎，1例患有雷諾現象。當具有一些自體抗體的人出現脊髓炎時通常被歸類為與其既存自體免疫疾病相關的脊髓病變，或是用血管炎去解釋，其實這些患者的脊髓炎有可能是併存的NMO造或的，做臨床判斷時要想到這點。NMO-IgG在Sjogren綜合徵或全身性紅斑性狼瘡患者沒有NMO的臨床表現時通常是驗不到的。 NMO患者中若出現非器官特異性抗體時可能反映出患者並存有兩種自身免疫疾病。
器官特異性自體免疫性疾病通常也與NMO共存：甲狀腺功能減退症（19％），惡性貧血（6％），重症肌無力（2％），潰瘍性結腸炎（2％），原發性硬化性膽管炎（2％）和特發性血小板減少性紫癜（2％）。在177例NMO患者中，其中61例患者存在一種或多種神經自體抗體，包括肌肉乙酰膽鹼受體抗體，11％；谷氨酸脫羧酶glutamic acid decarboxylase抗體，15％；神經節乙酰膽鹼受體ganglionic acetylcholine receptor抗體，6％；電壓門控鉀通道複合蛋白的自體抗體，5％；電壓門控鈣通道複合蛋白自體抗體-N型（4％）和PQ型（2％）和膠原蛋白反應介導蛋白（CRMP）-5 IgG，2％。鑑於NMO患者血清中的較常有乙酰膽鹼受體抗體，患有呼吸困難的NMO患者應考慮共存有肌無力症。
伴腫瘤NMO
胸腺瘤和胸腺癌曾被零星報導出現在NMO，
在2008年，伴腫瘤NMO的概念被提出，其中NMO-IgG在癌症患者出現。乳腺癌是最常見的癌症。
治療
在NMO發作時，使用靜脈皮質類固醇(如methylprednisolone) 注射3-5天。也可加作血漿置換。在預防發作方面，需要服用較低劑量的皮質類固醇一段時間，除皮質類固醇外還可以考慮抑制免疫系統的藥物，包括azathioprine（Imuran），mycophenolate mofetil（Cellcept）或 rituximab（Rituxan）。
新發展的藥物包括:
Satralizumab – Satralizumab是一種人源化單株抗體，可結合白介素6（IL-6）受體，從而抑制由IL-6信號通路介導的炎症。一項對83例NMOSD患者的臨床試驗證明了satralizumab的療效，這些患者除本來的免疫抑製劑治療外，分別在第0、2和4週以及隨後每4週隨機分配皮下注射120 mg satralizumab或安慰劑。在中位治療時間為107週的情況下，與安慰劑組相比，分配給satralizumab的患者復發率更低（20％vs. 43％，ARR 23％，HR 0.38，95％CI 0.16-0.88）。在55位抗AQP4抗體血清陽性的患者亞組中，與安慰劑相比，分配給satralizumab的患者復發率較低（11％vs 43％，ARR 32％，HR 0.21，95％CI 0.06-0.75）。在28位抗AQP4抗體血清陰性的患者亞組中，與安慰劑相比，分配給satralizumab的患者復發次數相似（36％vs 43％，ARR 7％，HR 0.66，95％CI 0.2-2.24）。satralizumab組和安慰劑組之間所有不良事件和嚴重不良事件的發生率相似。
Eculizumab –Eculizumab是人源化抗體，可與補體成分C5結合而抑制C5b誘導的膜攻擊複合物的形成。 在一項針對143名Aquaporin-4（AQP4）IgG抗體呈血清反應陽性的NMOSD患者的隨機對照試驗中，eculizumab治療降低了復發的風險。 依庫麗單抗和安慰劑組的年復發率分別為0.02和0.35（絕對風險降低[ARR] 33％，比率0.04，95％CI 0.01-0.15）。 該試驗中的大多數患者也同時使用免疫治療（例如azathioprine, glucocorticoids, mycophenolate mofetil），但未接受rituximab,治療。對於前四劑，eculizumab每週900 mg靜脈內給藥，然後從第五週開始每兩周維持1200 mg維持劑量。
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