楊智超醫師
多發性硬化症（MS）是一種中樞神經系統的慢性炎症，由於其免疫失調牽涉到體液(humoral)和細胞介導(cell-mediated)兩個層面，所有療法都涉及免疫系統的調節。這些藥物有不同的作用機制，包括影響淋巴細胞的移動 (natalizumab and fingolimod) ，對淋巴細胞的破壞(alemtuzumab和ocrelizumab）和減少淋巴細胞複製（teriflunomide和cladribine）。富馬酸二甲酯 Dimethyl fumarate通過未知機制起作用，但顯然會導致淋巴細胞減少。與所有免疫抑製藥物一樣，MS的治療具有伺機性感染（opportunistic infections, OI）的風險，包括較嚴重的多灶性白質腦病（multifocal leukoencephalopathy, PML）。對特定的感染的篩查和預防擬定策略是非常重要的。干擾素及glatiramer acetate則不太會造成伺機性感染。
評估多種傳染病風險
接受免疫抑制劑的MS患者可能會讓體內潛伏的病原體再活化，讓無症狀的慢性感染惡化，或產生新的感染。採取好的預防措施就可減少傳染病的嚴重度及死亡率。
結核病
成人活動性結核病通常是由潛伏的病菌重新活化引起的，在MS藥物中影響細胞免疫的藥物較會引起結核菌活化。而僅針對體液的免疫抑制劑如CD20單株抗體較不會造成結核病活化。治療前的身體檢查，以及胸部X光片，可以先看病人是否有活動性結核病。若發現有活動性結核病，就必須接受適當的治療。
Alemtuzumab導致長時間的淋巴細胞減少，影響體液和細胞的免疫。在2個大規模III期研究中，在900多個個宗中，有2個發生了結核病。在接受Alemtuzumab治療前必須要篩查潛在結核病。
Teriflunomide是一種二氫乳清酸酯脫氫酶抑製劑，會削弱嘧啶的合成，從而影響淋巴細胞增殖，可以想像會增加結核病活化的風險。在接受治療的兩仟多名個案中，報告了3例結核病。在接受Teriflunomide治療前必須要篩查潛在結核病。
Ocrelizumab鑑於其對CD20的特異性可導致B細胞耗竭而不會影響細胞介導的免疫力，較不會活化結核病。三個大型試驗沒有發現任何結核病案例。另一種抗CD20單株抗體 rituximab活化結核病的機率也非常低，可能跟安慰劑組差不多。所以使用CD20單株抗體前並沒有一定要篩查潛在結核病。
使用natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarate結核病活化的風險可能介於抗CD20單株抗體和alemtuzumab或teriflunomide之間。
Natalizumab，一種α-4 integtin的單株抗體，可預防淋巴細胞跨越血腦屏障（以及進入其他器官），因此有可能影響對結核菌的免疫力。Natalizumab的病人較易產生JC病毒活化，也有中樞神經系統皰疹病毒感染的案例。結核病沒有發生在Natalizumab臨床試驗中，上市後的報告也很少。
Fingolimod，一種鞘氨醇-1-磷酸受體調節劑，鑑於其讓淋巴細胞封鎖在淋巴組織中的藥物作用，理論上有結核菌活化的風險。在Fingolimod的主要臨床試驗中並沒有結核病病例，
最後，儘管dimethyl fumarate通過未知機制引起淋巴細胞減少，結核病並沒有在臨床試驗中被報告。
對於這3種藥物，在流行病學上感染風險高的地區還是建議進行潛在結核病的篩查。
B型肝炎病毒感染
HBV感染的測試通常是靈敏度及特異性很高的，抗病毒藥物治療基本上是良性的。所以當HBV有再活化或爆發惡化風險時，用抗病毒藥物來作預防是最好的策略。
另外的方法就是監測HBV DNA，通常每3個月一次，如有需要，可以考慮開始抗病毒藥物治療。
Alemtuzumab它也會導致B淋巴細胞以及T淋巴細胞的減少症，存在嚴重B型肝炎發病的風險。當初臨床試驗收案時已排除了HBV感染，並且也沒有報告HBV感染的病例。
抗CD20單株抗體，例如ocrelizumab，引發HBV相關的肝炎和肝臟哀竭的風險高，甚至造成死亡。
使用fingolimod, dimethyl fumarate, 及 teriflunomide的患者發生HBV活化的風險尚未被確定，但應該不高。一個fingolimod主要臨床試驗中沒有發現嚴重的HBV感染病例。在有關dimethyl fumarate,的2個III期試驗中，患者對HBsAg進行篩查，如果發現陽性則排除在外，但沒有篩查抗HBc，試驗結果未發現有嚴重肝病的個案。在至少3個主要的teriflunomide試驗中，未進行HBV篩查，也沒有報告有HBV病例。
Natalizumab 對B型肝炎活化的風險介於高風險的抗CD20單株抗體與小分子口服藥物之間。
了解到接受免疫治療的MS患者中確實存在HBV活性增的風險，應對所有準備使用免疫調節藥物的患者進行HBV篩查，包括HBsAg和抗HBc。任何接受ocrelizumab的患者若有過去或現在的任何HBV感染標記，在治療期間和治療後12個月內應使用抗病毒藥物。在C型肝炎感行率較高的地區也可加做C肝的篩查。台灣在使用這些MS藥物前，建議要有B、C肝炎的篩查，再與醫師討論治療的先後次序及選擇。
表1: 對具有HBV感染血清學指標的患者的建議
參考Open Forum Infectious Diseases
| 藥物 | B肝病毒再活化或爆發的風險 | HBsAg（+） | HBsAg（-） Anti-HBc (+) | 預防藥物治療時間 |
| Natalizumab | 中等 | 使用預防性抗病毒藥 | 使用預防性抗病毒藥 | 治療期間及治療停上後６個月 |
| Alemtuzumab | 高 | |||
| Ocrelizumab | 非常高 | 使用預防性抗病毒藥 | 使用預防性抗病毒藥 | 治療期間及治療停上後12個月 |
| Fingolimod | 低 | 使用預防性抗病毒藥 | 使用預防性抗病毒藥或定期追蹤肝功能 | 治療期間及治療停上後６個月 |
| Dimethyl fumarate | 低 | |||
| Teriflunomide | 低 |
進行性多灶性白質腦病 Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)
JC病毒（JCV）是PML的病原體，它是一種雙股DNA病毒，而且普遍存在於人群中，研究發現超過 50％的人具有JCV的抗體。傳播的途徑目前仍未知，該病毒在泌尿生殖道中最普遍。在免疫能力正常的個體可憑籍細胞介導的免疫力來壓制JCV的活化，免疫差的時候會導致少突膠質細胞和星形膠質細胞感染，導致大腦及小腦白質的脫髓鞘變化。截至2017年末，已經有超過650例PML病例出現在接受natalizumab治療的個案中。每1000名接受治療的患者中約有4.2例發病。Fingolimod及dimethyl fumarate 也有少數的PML案例，其中大部分曾接受過
natalizumab治療。淋巴細胞減少是否是PML的危險因素，則不是那麼確定，但監控絕對淋巴細胞計數已成為標準做法。儘管大多數受影響的PML患者都能存活，但造成殘疾是常見的。
除natalizumab，fingolimod及dimethyl fumarate外其它MS治療藥物目前並沒有造成PML的報告。
Natalizumab相關PML的危險因素包括之前有使用過免疫抑制劑，治療時間延長
（尤其是> 24個月），以及是否存在抗JCV抗體。血清抗JCV抗體由陰轉陽每年在約10％的natalizumab治療的患者發生轉化，但並不另外增加已知的JCV抗體陽性的風險。抗JCV抗體由陽轉陰也會發生，但這些患者的風險與一開始就陽性的是一樣的。最近定量的抗JCV指數(一種對比於正常血清的抗體濃度指數)已被證明比定性抗體對PML有更好的預測作用。下面的表格可對接受治療的患者進行風險分析。Natalizumab相關的PML產生後，除終止natalizumab治療和嚐試血漿置換術外，並沒有很有效的治療，避免或終止natalizumab就要參考其風險了。抗JCV抗體應在natalizumab治療前，治療後12個月以及此後每6個月進行一次檢驗。若抗體指數大於1.5，則風險已足夠高，以至於進一步測試不會改變處置。因為PML的影像證據會比PML的相關症狀先出現，最好安排系列的腦核磁共振（MRI）掃描以期及早發現PML的影像學變化。
Fingolimod和dimethyl fumarate導致PML的風險足夠低，所以常規篩查JCV抗體或監測PML的益處並不確定，通常並非常規執行。 Alemtuzumab和抗CD20單株抗體在非MS患者有產生PML的案例，多數患有血液系統惡性腫瘤，但無PML在接受治療的MS病人中現。
表：根據natalizumab治療時間，先前是否使用免疫抑製劑和抗JC病毒（JCV）抗體指數更新的進行性多灶性白質腦病（PML）風險評估
皰疹病毒
激活潛伏性皰疹病毒的風險可因為免疫抑制療法(影響細胞免疫力）和生理壓力等其他因素而增加。單純皰疹病毒（HSV）1和2，水痘帶狀皰疹病毒（VZV）和巨細胞病毒（CMV）是最多需要治療的皰疹病毒感染。
Alemtuzumab與干擾素治療相比，HSV感染顯著較高，有時嚴重到需要住院，
另外也有一些VZV感染。在臨床試驗中在alemtuzumab治療期間每天兩次服用acyclovir 200 mg來預防，alemtuzumab治療完後再使用acyclovir 28天。 FDA批准的仿單建議從治療開始就預防性使用acyclovir直到CD4 +淋巴細胞恢復到至少200個細胞/μL，並至少要有2個月的預防用藥，即使CD4 +淋巴細胞已早點恢復。雖然臨床試驗及風險管理計劃用較低劑量的acyclovir進行預防，也有專家建議以每天兩次400毫克的劑量進行預防。
Fingolimod會讓淋巴細胞不易移出淋巴組織，理論上增加了皰疹病毒感染的風險。在一項關鍵的臨床試驗中，兩個個案發生了致命的皰疹病毒感染。
，包括一名因接觸首次水痘感染兒童而發病和一名HSV腦炎。另一個致命的個案為VZV再活化。這兩例死亡的個案都有同時使用皮質類固醇。隨後分析確認接受fingolimod治療的患者會略增加VZV感染的風險，但並不一定是嚴重的感染。那些沒有VZV抗體的人在使用免疫抑制前應接種VZV疫苗，除非存在禁忌症。鑑於皰疹的總體風險低，嚴重感染也少，不建議fingolimod治療的患者常規用acyclovir預防。當合用長期皮質類固醇或經常有口腔或生殖器皰疹時可考慮用acyclovir預防。Fingolimod上巿後已經產生數十例中樞神經系統皰疹病毒感染的個案，多數是中樞神經系統HSV感染和一些中樞神經系統VZV感染。
儘管其中一些患者死亡或出現殘疾，大部分都有康復。
Natalizumab的使用者也可能出現皰疹病毒感染，但似乎與治療時間的長短無關。當前仿單不建議常規用acyclovir預防。先前用免疫抑制劑或曾有頻繁口腔及生殖器單純皰疹者或可以考慮使用acyclovir預防。
Ocrelizumab會增加皰疹病毒感染的風險，但幾乎所有感染都是輕度到中度。不需要常規的抗病毒預防。
其他抗MS療法，包括teriflunomide, dimethyl fumarate與皰疹病毒風險增加沒有明顯關係，但仍有零星病例報告。
其他感染
大多數針對MS藥物的臨床試驗都將HIV和C型肝炎病毒（HCV）感染者排除在外。在實際臨床使用上這也是合理的做法。除了以上討論的感染外，通常與艾滋病毒感染相關的伺機性感染偶而在MS藥物治療時出現。中樞神經，皮膚和瀰漫性隱球菌在使用fingolimod或natalizumab時有少數報告。卡波西肉瘤，皮膚組織胞漿菌病，中樞神經系統弓形蟲病在使用fingolimod的病人也有報導。
罕見的肺孢子蟲肺炎，諾卡氏菌症，李斯特菌症在alemtuzumab治療的病人出現過。臨床醫生應該要注意這些伺機性感染的可能性。
使用alemtuzumab與ocrelizumab總體感染風險顯著增加，大部分為輕中度鼻咽炎，上呼吸道感染，和尿路感染。
伺機性感染在fingolimod或natalizumab臨床試驗中雖沒增加，但上巿復還是有觀察到。
Teriflunomide並沒有增加總體感染的風險。
Dimethyl fumarate感染風險的臨床觀察則出現了一些矛盾的結果。
結論
愈來愈多的免疫抑製劑被用來治療MS。總體而言，這些藥物還算安全，風險與效益相比仍然建議使用，並且可以顯著提高患者的生活品質。儘管如此，我們必須預見並因應醫源性感染併發症，以減少傷害並確保這些藥物繼續使患者受益。
漫談神經醫學 