介紹
多發性硬化症（MS）是一種炎症性脫髓鞘疾病，會影響中樞神經系統（CNS）。 儘管有證據顯示MS是中樞神經系統的一種自身免疫性疾病，雖然活化T淋巴細胞向中樞神經系統的侵入已被確定為MS病變形成的關鍵步驟，但MS的發病機制仍存在爭議。鞘氨醇-1-磷酸受體（sphingosine-1-phosphate, S1PR）的調節可影響淋巴細胞的遷移。
S1P是一種可溶的，具有生物活性的磷脂，已被證明可調節多種細胞生物途徑，包括免疫反應，發炎，血管生成，心率，平滑肌張力，內皮屏障完整性以及細胞分化，遷移和存活。目前已發現五種S1PR亞型（S1PR1-5）， S1PR1-3比較廣泛的存在，而S1PR4和S1PR5.的存在較局限。重要的是，S1PR調控在淋巴細胞的運輸中具有關鍵作用，因此成為了MS和其他免疫疾病的治療目標。
Fingolimod是鞘氨醇的結構類似物，是一種S1PR調節劑，已被批准用於治療復發緩解型MS（RRMS），但其使用要注意一些安全問題，需要對患者進行監測。最近，S1PR調節劑siponimod也被批准用於RRMS和此較有疾病活性的次發漸進型MS（SPMS）(美國; 但在不同國家有不同的適應症)，其它新的S1PR調節劑也正在開發中。S1PR亞型選擇性在這些藥品的開發中非常重要，因為相信這會是減少不良反應（AE）的關鍵，因此可能減少對患者的監測的需要。
背景：S1P訊息傳遞
S1P是由鞘氨醇激酶sphingosine kinases（SK1和SK2）通過鞘氨醇的ATP依賴性磷酸化在細胞內產生的。一旦產生，它就可以被脂質磷酸磷酸酶lipid phosphate phosphatases水解回鞘氨醇，並被內質網中的S1P裂解酶不可逆地降解， 或者通過Spns2，mfsd2b或ABC轉運蛋白等蛋白質從細胞中輸出。儘管最初認為S1P是鞘脂分解代謝的惰性副產物，但現在已證明它是自分泌autocrine和旁分泌paracrine的細胞外訊息傳遞物質，透過結合五種不同受體S1PR1-5發揮作用。
S1PR4和S1PR5僅在少數特定的細胞中表現，而S1PR1-3在多種細胞類型中普遍表現。
S1PR1
在MS和自體免疫性疾病中，最受關注的是S1PR1，因為該受體通過調節許多不同免疫細胞的分化，移出和遷移在免疫系統的激活中起著重要作用。 對於MS重要處是S1PR1在T和B淋巴細胞的分化和運輸中起著核心作用，到目前為止，所有證據都顯示S1PR1是參與MS的免疫反應最重要S1PR，因此成為免疫調節的標靶。
S1PR1對淋巴細胞的拮抗作用形成了它的免疫調節作用。當該受體被阻斷或調節並被轉入細胞內時，淋巴細胞無法從淋巴結中移出，從而導致淋巴細胞被隔離，包括初始naive和中樞記憶central memory T細胞以及B細胞。 這可顯著減少MS患者的循環淋巴細胞數量，並減少炎症細胞向中樞神經系統的浸潤。
S1PR2
S1PR2存在身體中許多地方，但其生理和病理功能仍不太清楚。該受體通過多種G蛋白發出信號，似乎對S1PR1和S1PR3介導的細胞增殖，遷移和血管活性具有相反的作用。目前尚不清楚該受體的激活或拮抗是否具有疾病的治療作用。
S1PR3
S1PR3也可以在多種細胞類型上表現。儘管已知該受體在心臟傳導性，血管收縮以及癌症發展和轉移中起作用，但仍未完全明瞭該受體的功能。它在敗血症中扮演了一些角色，但其在炎症過程中的確切功能尚存爭議，研究顯示它有促炎作用但也有抗炎作用。S1PR3似乎不是MS的重要受體，但它可能在敗血症，局部缺血和與轉移性乳腺癌中有一些角色。
S1PR4
S1PR4僅在淋巴樣，造血和肺組織中表達，並且似乎在淋巴細胞信號傳導和血小板形成中起關鍵作用。另外在控制肺部樹突狀細胞對感染的反應可能有些作用。目前對該受體知之甚少，但非特異性S1PR藥物的某些免疫調節作用可能是通過該受體介導的。
S1PR5
S1PR5在腦和脾中表現最多，它也在血腦屏障的內皮細胞中表現。 S1PR5也表現在寡突膠質細胞和自然殺手細胞上，該受體的激活具有神經保護作用。針對該受體可透過保護寡突膠質細胞免於脫髓鞘並幫助維持血腦屏障完整性來對MS產生益處。因此，該受體與S1PR1.一起在MS中具有治療意義。
多發性硬化症與S1P訊息傳遞的關係
MS是由穿過血腦屏障的淋巴細胞進入中樞神經系統並引起炎性病變所造成的。淋巴細胞要進入循環系統再進入中樞神經系統，首先必需從淋巴結中移出，這個過程需要激活某些S1PR亞型（特別是S1PR1，可能有部份是S1PR4）。 當這些受體不存在於細胞表面（通過激活和內在化作用）或不起作用（通過拮抗作用）時，淋巴細胞就會被困在淋巴結內，無法進入循環系統，也就無法穿越大腦並引起疾病。中樞神經系統中表達的S1PR亞型，特別是寡突膠質細胞中表達的S1PR5，也可能是重要的治療標靶。 調控這些受體可能有助於神經保護，防止脫髓鞘，甚至觸發髓鞘再生。
用於MS治療的S1PR調節劑
Fingolimod
Fingolimod是第一個被批准用於MS的S1PR調節劑。該劑是myriocin的合成衍生物，myriocin是一種真菌Isaria sinclairii的代謝產物，已在中藥中用於抗菌和免疫調節作用。Fingolimod是一種前藥，被SK2磷酸化後形成其活性代謝產物，這活性代謝產物是除S1PR2之外所有S1PR的非選擇性部分促動劑。當fingolimod與S1PR1結合時，會導致受體內在化和降解，從而導致功能拮抗作用。此過程與S1PR1與其內源性配體S1P結合時發生的過程不同，體內激活受體並沒有隨後的降解和從細胞表面損失。Fingolimod對於任何其他受體亞型也不會發生該過程，因此認為S1PR1訊息傳遞喪失是fingolimod在MS中的發揮免疫調節作用的主要途徑。
臨床試驗：療效
根據兩項關鍵的III期臨床試驗FREEDOMS和TRANSFORMS的結果，fingolimod於2010年被批准用於RRMS的治療。FREEDOMS試驗招募了1272例RRMS患者，這些患者在上一年內復發了一次或多次，或在過去2年內復發兩次； 1033名患者完成了24個月的研究。患者被隨機分配接受0.5 mg fingolimod，1.25 mg fingolimod或安慰劑，並且研究終點為年度復發率（ARR）和殘疾發展的時間。在24個月時，fingolimod 0.5 mg劑量的ARR為0.18，1.25 mg fingolimod的ARR為0.16，安慰劑為0.40（兩種劑量與安慰劑的P <.001）。兩種劑量的fingolimod也顯著降低了殘疾進展的風險，殘疾進展的累積概率分別為17.7％和16.6％，而安慰劑為24.1％。在新的或擴大的T2病變的數量，新的顯影增強病變的數量和腦容量損失的MRI測量中，兩種劑量的fingolimod均優於安慰劑。
為期12個月的TRANSFORMS研究招募了活動性RRMS的患者，其中1153人完成了該研究。本研究將與FREEDOMS研究相同的兩種劑量的fingolimod（0.5 mg和1.25 mg）與肌內注射干擾素- 1a做比較；這項研究的終點還包括ARR，殘障進展和MRI測量。fingolimod的兩種劑量均顯著降低ARR：0.5 mg劑量為0.16，1.25 mg劑量為0.20，而干擾素為0.33（兩種劑量vs干擾素P均<0.001）。這項研究的MRI結果支持了這些結果，但fingolimod和干擾素之間在殘疾進展方面沒有發現顯著差異。鑑於兩項試驗中研究劑量之間的療效相似，因此FDA首次批准了口服的0.5 mg劑量用於治療復發性多發性硬化，隨後在加拿大和歐洲獲得批准。
Fingolimod還被研究用於治療進行性MS。 INFORMS是一項III期試驗，將970例原發進展型MS患者隨機分配接受fingolimod或安慰劑治療。該試驗的主要滿足點是看是否有延緩確定持續3個月的殘疾進展confirmed 3-month disability progression，測量項目包括行走25英尺的花費時間、擴展殘疾狀況量表(EDSS) 以及9孔插孔試驗;不幸的是，fingolimod與安慰劑在該滿足點沒有發現顯著差異，所以fingolimod未獲批准用於進行性MS的患者。
安全與監控
Fingolimod的臨床試驗證實，由於該藥物與多種S1PR亞型的相互作用，使用該藥物可能會出現一些安全上的顧慮。使用fingolimod必須要注意首劑作用，這是由於於S1PR1在其內在化和降解之前在心臟細胞上被激活。首次服用fingolimod後，所有患者的心率均出現短暫下降，而心動過緩發生在多達2％的患者中，並且有零星案例出現二級房室（AV）阻滯。fingolimod引起的其他不良反應可以歸因於其與其他S1PR亞型的相互作用，包括QT延長，高血壓，黃斑水腫，肺毒性，肝毒性，感染風險增加（特別是皰疹病毒，呼吸道和泌尿道感染）。
由於這些不良反應，在患者開始接受fingolimod治療之前，需要進行以下篩查：
心臟傳導障礙或心律不整 (如果有的話可能使他們無法服用這種藥物)
視網膜疾病（黃斑水腫）
最新的疫苗接種狀態
基準實驗室結果，包括全血細胞計數（CBC），轉氨酶和膽紅素
Fingolimod治療後，需要持續監測。建議進行以下評估：
首次監測心跳過慢至少6小時，每小時脈搏和血壓檢查，在給藥前和觀察期結束時進行心電圖檢查; 假使有停藥超過14天，重新開始服用藥物也需要進行這樣的監測。
眼睛檢查，包括在基線和治療3到4個月後檢查眼底（包括黃斑），並且在任何時候患者報告視力障礙這時候也要檢查。
實驗室檢查，包括基線時的CBC和肝功能檢查，以及在整個治療過程中定期評估肝功能。
測量血壓。
Siponimod
Siponimod 是S1PR1和S1PR5的選擇性調節劑，半衰期相對較短，但仍然可以每天口服一次。除了S1PR1對淋巴細胞的功能拮抗作用外，Siponimod還可以跨血腦屏障與並且與神經細胞（星形膠質細胞，寡突膠質細胞，小膠質細胞和神經元）上表達的S1PR1和S1PR5相互作用，研究顯示它可能具有神經保護作用，最可能是通過調節小膠質和/或減少寡突膠質細胞的損失和脫髓鞘作用。 2019年3月美國FDA批准用於治療臨床單一綜合徵(MS的首次發作)，RRMS和活性高的SPMS (不同國家有不相同的核准適應症) 。.
臨床試驗：療效
siponimod治療RRMS的有效性在II期適應性劑量BOLD試驗中顯示，該試驗招募了兩個連續的患者群組（群組1的N = 188，群組2的N = 109）。群組1的患者接受了安慰劑或每天一次的siponimod，劑量分別為10 mg，2 mg或0.5 mg，而第2組患者則接受siponimod劑量為1.25 mg，0.25 mg或安慰劑。該研究顯示，不同劑量的siponimod均具有劑量-反應關係：與安慰劑相比，0.25毫克siponimod減少了35％的總活性病灶數，0.5毫克siponimod減少了50％，1.25毫克siponimod減少了66％，服用2毫克siponimod的患者為72％，服用10毫克的siponimod的患者為82％。該研究的劑量繼續評估了siponimod的安全性和有效性，長達24個月，最初隨機接受siponimod的患者在連續服用其劑量，隨機分配給安慰劑的患者重新隨機分配到五種siponimod研究劑量。在最初的252名患者中，有184名患者進入研究，有159名患者完成了延長試驗。延長劑量期間，四個較高劑量組（0.5 mg，1.25 mg，2 mg和10 mg）延續降低MRI顯影病變的數目，而三個最高劑量組（1.25 mg，2 mg和10 mg）還顯示，在6至24個月內，新的或新增加的T2病變計數要比兩種較低的劑量（0.25 mg和0.5 mg）低。三種更高劑量的siponimod的ARR也較低：0.22（10毫克），0.20（2毫克）和0.14（1.25毫克），而0.25和0.5毫克均為0.33 。
Siponimod還顯示出了治療仍有復發的次發漸進型active relapsing SPMS的功效。 EXPAND III期試驗招募了1651名SPMS患者（其中1645名完成了研究），其中64％的患者在過去2年中未復發；這些患者被隨機分配接受每日一次口服siponimod 2 mg或安慰劑，長達3年[20]。該試驗的主要滿足點是看是否有減少產生持續3個月的殘疾進展，在接受siponimod的患者中，佔26％，而接受安慰劑的患者為32％（危險比0.79，P = .013）。 siponimod也顯著改善了幾個關鍵的次要滿足點，包括持續6個的殘疾進展（20％比26％，P = .0058）和ARR（0.07比0.16，相對危險度0.45，P <.0001）。 siponimod改善的MRI指標包括在12和24個月時T2病變總體積相對於基線的變化（P <.0001），在12和24個月時相對於基線的腦體積變化的百分比（P <.0001和P =從基線到第24個月，在T1加權MRI上顯影增強病變的累積數量（分別為0.02和0.08 vs 0.60，P <.0001）。
安全與監控
在BOLD以及延長試驗中最常見的不良反應包括鼻咽炎，頭痛，淋巴細胞減少，上呼吸道感染，丙氨酸轉氨酶升高，咽炎和失眠; 沒有黃斑水腫的病例發生，嚴重的不良反應很少（9例），其中兩個被懷疑與siponimod有關：胃炎和子宮頸腫瘤。）在EXPAND試驗中，服用siponimod的患者較多出現與S1P調節有關的不良反應，例如治療開始時的心跳過慢，高血壓，淋巴細胞減少和黃斑水腫。 siponimod組和安慰劑組的惡性腫瘤和感染率相似，但帶狀皰疹再激活案例較多。siponimod治療所見的淋巴細胞計數低與感染率增加無關。
像fingolimod治療一樣，siponimod可以在治療開始時出現心動過緩。在BOLD試驗中，在開始使用siponimod治療時使用了劑量漸增法，發現這種方法可有效降低心率減慢，心率只有略為下降。該試驗未報告有症狀的心跳過慢事件；但是，在劑量調整過程中，兩名患者在24小時動態心電圖監測中出現了短暫性二級房室傳導阻滯。
在開始使用siponimod治療之前，應獲取基線CBC和肝酶，進行心電圖檢查，並應進行眼科檢查。還應該測試患者的水痘帶狀皰疹病毒抗體，建議在治療前對沒有抗體的患者進行疫苗接種。開始使用siponimod需劑量漸增，建議對竇性心動過緩，一級或二級房室傳導阻滯或有心肌梗塞或心力衰竭病史的患者進行首次服藥監測。
Ozanimod
Ozanimod是另一種口服藥物，可以選擇性調節S1PR1和S1PR5。它通過類似的機制減少循環淋巴細胞。 但是，它的半衰期較短（19小時），可以在治療中斷後更快地恢復淋巴細胞。 它還具有較高的身體分布量和吸收延遲，從而導致較低的全身暴露和較輕微的首劑對心率的影響。因此，患者在服用首劑可能無需監測心跳過慢。
臨床試驗：療效
一項名為RADIANCE的試驗中將兩種不同劑量的實驗藥物與安慰劑進行了比較。在該試驗中，總共研究了258名具有復發形式MS（RMS）的個案，該過程從ozanimod在7天內逐步增加至研究劑量。雙盲研究進行了24週，隨後進行了為期一年的安全以生觀察。
在最初的24周治療期結束時，與安慰劑組相比，服用ozanimod的兩組患者的累積病灶數量均減少了86％。與安慰劑相比，治療組的復發率也降低，0.5 mg組降低31％，1 mg組降低53％。
最常見的副作用是鼻咽炎（普通感冒）和頭痛。但是，安慰劑治療的個體更常報告這兩種事件。值得注意的是，接受ozanimod治療的受試者均未經歷嚴重的心臟事件，感染或黃斑水腫發作（視網膜中積聚的液體會導致視力喪失。在極少數情況下，使用Gilenya會發生這種情況）。
RADIANCE試驗的72週延展試驗數據顯示那些繼續服用ozanimod的個體，其復發和顯影增強病變持續減少，其療效結果是1 mg劑量優於0.5 mg。在此延展試驗未發現新的安全性或耐受性問題。
另一項III期研究為SUNBEAM。
最近，SUNBEAM和RADIANCE數據顯示，不管早期或晚期RMS的個案中，復發頻率和MRI的疾病活性在劑量較高組效果更佳。總共2659名患者（包括1267名晚期RMS）接受了ozanimod 每日一次 0.5 mg或1 mg或每週一次的干擾素β-1a注射（30 mcg）治療。自MS診斷以來，早期RMS組的中位時間為0.5年，晚期RMS組為5.7年。一年後，接受較高ozanimod劑量的參與者與較低劑量的參與者相比，T1增強病變，T2新病變和擴大病變的平均數量更低，兩組的病變數明顯少於接受干擾素治療者。 Ozanimod改善了早期和晚期RMS組中疾病活動的所有指標。
與干擾素治療組相比，ozanimod 1 mg和0.5 mg組的總體復發率分別降低42％和26％。 ozanimod 1 mg和0.5 mg組需要住院治療或接受類固醇治療的復發率分別降低了43％和26％。相比於干擾素，用ozanimod治療的患者的急性復發降低了20％至35％。
在SUNBEAM試驗中還顯示了Ozanimod可預防或延遲認知功能障礙。 MS可以減慢“處理速度”。降低的處理速度可能會影響注意力和決策速度，並且可能影響MS患者的生活品質。
在一項分析中研究了1,300多名接受1 ozanimod 1 mg或0.5 mg ozanimod或肌內注射干擾素beta-1a的患者，研究人員在基線，六個月和一年內實施了象徵數字模式測試（SDMT），該測試用於測量認知障礙。在兩個ozanimod治療組的參與者中，SDMT得分提高4點或更高的情況比用干擾素治療的參與者更為常見。 SDMT增加4點表示臨床上處理速度的有意義的改善，在接受ozanimod的個體進行基線測試後六個月及一年觀察到這些改善。
安全與監控
在這些臨床試驗中， ozanimod的治療是劑量漸增的：第1天到第4天使用0.25 mg患者，第5天到第7天使用0.5 mg，然後從第8天開始服用1 mg（如果分配到1 mg劑量組）。在這些研究中進行了第一次吃藥的心臟監測，心率最低點發生在治療後5小時，平均心率從基線減少1.2 bpm。 4名患者（全部1774）出現低於45 bpm的無症狀心率過慢，無任何患者出現房室傳導阻滯，並且不需要治療。在兩項三期研究中，用ozanimod治療的患者中有0.6％在治療的第一天出現了心動過緩，第一天後出現無症狀心跳過慢在ozanimod組為0.8％，接受干擾素組為0.7％。在RADIANCE試驗的II期部分中，未報告嚴重感染，心臟AE或黃斑水腫的情況。與ozanimod有關的最常見不良事件為鼻咽炎，頭痛和尿路感染。在本試驗的延展試驗中，未發現新的或意外的安全信號。
Ponesimod
Ponesimod是一種選擇性S1PR1調節劑，可快速逆轉，可在治療中斷後1週內消除。目前，它是針對MS開發的最具選擇性的S1P調節劑。
OPTIMUM是一個比較口服ponesimod 20mg 與 teriflunomide 14 mg 療效的第三期臨床試驗。ponesimod組的ARR 比 teriflunomide組少了 30.5%。核磁共振的活性病變收少了56.0%。殘疾惡化則兩組無統計意義。
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