脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy, SMA) ：疾病介紹與治療的新展望

脊髓性肌肉萎縮症 (Spinal Muscular Atrophy, SMA) 是一種罕見的神經肌肉疾病，其特徵在於脊髓和腦幹的運動神經元退化，導致進行性的無力和肌肉萎縮。它是導致嬰兒因呼吸功能不全而死亡的遺傳疾病中最常見原因。SMA在活產嬰兒的發生率約為6,000~10,000分之一，在台灣，有文獻指出SMA發生率約為每17,181位新生兒中就有1人罹患此疾病。此研究涵蓋了台灣三分之一新生兒人口數。

SMA是一種常染色體隱性遺傳疾病，與染色體5q13.2.上的Survival Motor Neuron（SMN1）基因突變有關。95％至98％的SMA患者顯示SMN1基因第7外顯子純合缺失(homozygous deletion)，3％至4％的患者是複合雜合子(compound heterozygotes): ，也就是說，他們在一個SMN1等位基因(allele)中缺失，在另一個等位基因存在著基因內突變，例如微缺失，微重複，錯義突變，無義突變或剪接突變。

  • 脊髓性肌肉萎縮症的疾病分型

按照最早發病年齡及可達到的最佳動作功能，SMA能區分為四型：

  • 第一型：嬰兒出生後6個月內出現症狀，廣泛的肌肉無力。終身無法獨坐，漸進式的進食及吞嚥困難，呼吸衰竭，如果沒有呼吸輔助及營養支持，通常在兩歲前死亡。
  • 第二型：嬰兒出生後7 – 18個月出現症狀，可獨自坐立，無法自行行走。肌肉無力的嚴重度因人而異，吞嚥咀嚼困難，呼吸機能較差，脊柱側彎，可活到成年。
  • 第三型：嬰兒出生18個月後出現症狀，可自己行走，也可能漸漸失去行走的能力。脊柱側彎，因行動受限而導致肥胖。吞嚥及咳嗽能力受影響，夜晚換氣功能較差。
  • 第四型：成年後出現症狀，輕微的肌肉無力，可自己行走。

第一型，也稱為Werdnig-Hoffmann病，約佔SMA患者的一半。它是一種發病較早且是最嚴重的類型。大多數第一型SMA患者在沒有呼吸和營養支持下無法活過2年。那些存活超過2歲的人，其存活率會隨著年齡的增長而持續下降。在第二型SMA患者中，症狀的發作通常較晚，並且存活率較第一型高。第三型的診斷要晚於第一型及第二型，因為症狀通常在兒童期出現。第四型是最輕的SMA型，通常在成年早期被診斷出來。其實每一個SMA患者都有其獨特性。患者的感覺與智力正常。

  • 造成脊髓性肌肉萎縮症的原因

運動神經元是用來控制肌肉運動及強度的重要細胞，運動神經元的存活必須仰賴著運動神經元存活基因1 (SMN1) 所製造的SMN蛋白。SMA患者因為SMN1成對基因的缺失或突變導致SMN蛋白製造量不足，造成脊髓內的運動神經元退化。當運動神經元喪失功能後，因為肌肉停止接收來自中樞神經系統的訊號，逐漸造成肌肉無力和萎縮 (肌肉質量以及強度逐漸降低)。

SMA患者有另一個與SMN1相似的基因，稱為運動神經元存活基因2 (SMN2)。SMN2基因與SMN1基因在基因序列上幾乎相同，只有五個核苷酸不一樣，這樣的差異造成SMN2基因大多生產出不完整、快速裂解的不穩定SMN蛋白，無法有效維持運動神經元的存活。

SMN1外顯子7的缺失導致SMN蛋白的缺乏，從而影響運動神經元發育和維持所必需的細胞過程。SMN蛋白的完全喪失的胚胎是活不了的。然而，含有SMN1的染色體區域非常複雜，有一個SMN2基因與SMN1呈現反向排列且有至少有5個核苷酸不同。SMN2外顯子7的一個關鍵變化雖然不影響SMN蛋白的氨基酸序列，但會導致大多數信使RNA轉錄物中的外顯子7異常剪接和缺失。因此，這種變化導致SMN蛋白較短且不穩定，無法彌補SMN1的損失。 因此，SMN2僅編製造約10％的完整SMN蛋白。而這少量由SMN2製造的蛋白對病人而言是SMN.的唯一來源。SMN2可能有多個拷貝，愈多拷貝愈可以補償SMN1的缺失並減輕臨床症狀。因此，SMN2拷貝數強烈影響SMA表型。研究已經確定了SMN2拷貝數與SMA類型之間的相關性。患者擁有的SMN2拷貝越多，表型越溫和。 。

然而，SMN2的拷貝數並不是SMA嚴重程度的唯一決定因素。其他因素包括序列變異，遺傳修飾因子，修飾蛋白表達改變以及與其它相關的因子，例如營養缺乏，氧化壓力和缺氧。

SMA 型最常見的SMN2拷貝數較少見的SMN2拷貝數
第一型21 或 3
第二型32或 4
第三型3 或42或 5
第四型43或 5

全球目前已核准三個治療於脊髓性肌肉萎縮症的藥物，包含Nusinersen (Spinraza)、Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma)、Risdiplam (Evrysdi)。

Nusinersen

Nusinersen是一種針對SMN2的反義寡核苷酸(oligonucleotide)，可經由替代剪接增加全長SMN2蛋白的產量。它於2016年在美國被批准用於兒童和成人患者的5q SMA治療。

Nusinersen是通過脊髓腔內給藥的，初始給藥四劑：前三劑間隔為2週，最後一劑為第三次給藥後30天。之後的維持劑量每4個月給藥一次。

對於Nusinersen需要進行實驗室監測，包括血小板計數，凝血測試和定量尿液蛋白定量檢測。該藥物具有良好的安全性，截至2019年12月，全球已有10,000多名成人和兒童接受了治療，沒有新的安全願慮出現。對Nusinersen的最常見不良反應包括嬰兒型SMA患者下呼吸道感染和便秘，以及晚期SMA患者的發熱，頭痛，嘔吐和背痛。

  • 國內核准治療脊髓性肌肉萎縮症的藥物

台灣食品藥物管理署已核准Nusinersen (Spinraza)，用於治療「經基因確診之SMA脊髓性肌肉萎縮症病人，其SMN2為2或3套或已出現症狀之SMA第一、二、三型病人，但不適用於已使用呼吸器每天12小時以上且連續超過30天者。」

換句話說，Nusinersen藥物核准適用於兩大族群：

  • 第一、二、三型SMA患者，且未使用呼吸器每天12小時以上，連續超過30天之SMA患者。
  • 經新生兒篩檢基因確診，具2或3套SMN2之SMA個案。
  • 國內健保給付治療脊髓性肌肉萎縮症的藥物

Nusinersen已於2020年7月1日健保給付，給付範圍亦涵蓋兩大族群：

  • 經新生兒篩檢基因確診，具2套SMN2基因拷貝數之即將發病SMA個案。
  • 基因確診，具2、3套SMN2基因拷貝數，於出生12個月內發病確診，且開始治療年齡未滿7歲之已發病SMA個案。

目前健保給付的範圍是非常限縮的，也就是說七歲以上的病患目前是無法接受治療的。期待之後能在通盤考慮及財政衝擊允許下嘉惠更多病患。

Onasemnogene Abeparvovec-xioi

Onasemnogene abeparvovec是一種使用腺相關病毒（AAV）為載體的基因療法，可通過AAV9載體引入SMN1的轉基因拷貝。 它被批准用於2歲以下雙等位基因SMN1突變的兒科SMA患者。

Onasemnogene abeparvovec以1.1 x 1014個載體基因組/ kg體重的單劑量輸注形式給藥，給藥時間為60分鐘。皮質激素需要在輸注前1天開始使用，並持續30天。之後要監測肝功能，在這30天后，如果實驗室檢查正常，則可在28天內逐漸減少類固醇。

該治療中最常見的不良反應（發生率> 5％）是轉氨酶升高，嘔吐和發燒。血小板減少和肌鈣蛋白-I升高也可能發生，這些都需要監測。

Risdiplam

Risdiplam是一種口服的SMN2剪接修飾劑，於2020年8月在美國獲准用於治療SMA≥2個月的患者。該化合物是pyridazine衍生物，可修飾SMN2信使RNA的剪接，使體內功能性SMN蛋白的濃度最多增加2倍。它是一種口服液體藥物，每天通過口腔或飼管給藥，是第一種也是唯一可以在家服用的SMA藥物。

脊髓性肌肉萎縮症是一個與時間賽跑的疾病，在沒有藥物治療介入下，患者的運動功能持續性不可逆的退化、喪失；然而隨著治療藥物的出現與持續累績地臨床數據，維持穩定或甚至改善SMA患者的運動功能，不再遙不可及。

想了解更多SMA資訊，可至Together in SMA網站。

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